2021 MTB第一期 | MET扩增的ICC患者克唑替尼治疗有效后耐药的治疗探讨

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2021 MTB第一期 | MET扩增的ICC患者克唑替尼治疗有效后耐药的治疗探讨

2021-04-01

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2021年3月31日，至本医疗科技、至本互联网医院携手MORE Health爱医传递平台与山东省立医院、广东省佛山市中医院、新疆维吾尔自治区人民医院共同举办的2021年第1期至本国际分子肿瘤专家委员会在线会诊（Molecular Tumor Board，简称MTB）圆满召开。本期会议特邀美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Ghassan K.Abo-Alfa医学博士参与讨论，精彩多多，不容错过。

至本互联网医院对本次会议进行了全程直播，会议精选一个肝内胆管癌MET扩增病例，与会的国内外专家针对患者治疗方案的选择等临床热点问题进行了激烈的思维碰撞。精彩不停，不容错过！专家们都进行了哪些精彩的问答呢？下面跟随小至一起来看一下吧！

【阅读原文，回看会议精彩直播】

MET扩增的ICC患者克唑替尼治疗有效后耐药的治疗探讨

山东省立医院肝胆外科

许世峰主任

病例介绍

67岁女性，主诉：乙肝15年，2018年4月诊断胆管细胞癌，低分化，行肝占位切除术，切缘未查见癌（ R0切除，II期）。因为有脉管癌栓所以考虑做术后辅助治疗，但是患者拒绝化疗。
2018年5月，至本元溯大panel基因检测，结果为显示患者携带MET基因扩增。MSS，PD-L1阴性，TMB-L。
2018年6月开始服用克唑替尼，10月份停止服药，2019年1月复查发现复发，再次开始服用克唑替尼到2020年7月,肝内病灶消失，疗效评估为CR。
2020年7月私自减量克唑替尼，9月复查发现复发，恢复克唑替尼正常用量；2020年10月10日复查发现复发部位缩减，证明克唑替尼仍有响应，PFS>28个月。
2020年11月复查发现复发，淋巴结转移，2020年12月停止使用克唑替尼，在外院进行了介入治疗。
2021年1月复查显示疾病进展。2021年2月再次进行介入治疗、应用PD-L1抑制剂，复查疾病仍然进展。
现治疗：给予介入治疗+PD-L1抑制剂。

至本基因报告结果

MET扩增 (MET amplification)

肿瘤突变负荷 (TMB): 5.3Muts/Mb(<80%)

微卫星：微卫星稳定（MSS）

IHC检测结果示：PD-L1阴性(PD-L1 negative)

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专家观点

Ghassan K Abou-Alfa教授：

该患者的治疗应用了超常规的手段，在有限的临床文献的支持下，对二代测序的结果进行了精准的解读，并进行了合理的靶向用药。对于辅助治疗而言，如果我本人选择可能会根据BILCAP临床试验的结果，推荐化疗像希罗达（卡培他滨）来辅助治疗。当然也会考虑患者本人的意愿以及患者本人的体能，年龄以及承受能力。如果身体状态非常好的话，可能会考虑双药化疗，吉西他滨和卡培他滨加上放疗来对患者辅助治疗。

该患者用辅助靶向药的无进展生存期较长，获益比较明显。患者出现了明确复发的情况，可能是有耐药的情况，下一步治疗建议对患者病灶再次进行二代测序活检检查。二代测序活检发现其它靶向用药基因突变的可能性不会太高，但是值得一试，毕竟患者之前出现了特异性突变MET扩增，目前可能出现了不同突变造成的耐药，或者会出现同一个通路上的突变。

对于二代测序，去年中国有一篇文章显示中国人群里肝内胆管癌FGFR2、IDH1突变是更常见的，cMET扩增是非常罕见，只有0.75%。所以下一步二代测序看是否有FGFR2、IDH1这两个靶向用药的突变，如果有，可以使用这样的靶向药；如果没有，患者想获得更好的治疗效果，可能还是要选择化疗。

中美专家热点讨论1

沙丹教授（山东省立医院）：在美国针对胆管癌的两个关键靶点获批了FGFR2抑制剂pemigatinib和IDH1抑制剂ivosidenib，但这两款药中国还未获批，希望Ghassan K Abou-Alfa教授能够分享一下这两款药在副作用上的经验?

Ghassan K Abou-Alfa教授：对于FGFR2抑制剂pemigatinib，当时是我们领衔了全球三期临床试验，结果发表在《The Lancet Oncology》, 文章总结了常见的副作用包括轻度的疲劳，手足综合征以及血磷的变化。

IDH1抑制剂ivosidenib也是我们领衔在全球开展三期临床试验，结果同样发表在《The Lancet Oncology》，目前还没有被FDA批准用于胆管癌，只批准用于白血病的使用，相关副作用包括疲劳，腹泻，胃肠道反应，肝功能也会有一些异常。

总体而言，这两款靶向药耐受良好，希望中国能够尽快批准上市，让中国胆管癌患者能够使用。

中美专家热点讨论2

沙丹教授（山东省立医院）：对于发生了MET、FGFR2、IDH1特异性突变的转移或晚期患者，您会如何选择化疗或靶向治疗方案？

Ghassan K Abou-Alfa教授: 如果发生了FGFR突变的话，一线选择还是辅助化疗，疾病出现复发或进展转移之后，会选用FGFR2抑制剂，后面如果再进展，建议还是回到化疗治疗。

中美专家热点讨论3

陈雄教授（新疆维吾尔自治区人民医院）：患者第一次复发后为什么不选用外科手段治疗，既往经验来看，结直肠癌肝转移后，即使化疗后影像学显示病灶消失了，但术后标本依然有活的肿瘤存在？

Ghassan K Abou-Alfa教授: 谢谢陈教授的提议，从手术角度来看的话，在特殊情况下有可能会有手术的时机，可以对患者起到帮助。从美国的治疗经验来看，通常会等到患者在系统和长期治疗后，能够长期达到近似一个无瘤的状态，再考虑把残余病灶手术切除。肝内胆管癌的生物特性与与结直肠癌很不一样，胆管癌的肿瘤比较激进，后边出现全身转移的概率要高一点，进展比较快，所以手术过早并没有获益。该患者当时只是一过性的有复发，同时很快恢复了系统治疗，在当时来看也是比较合理的选择。手术可能要留到很久以后，比如患者几年没有进展，可以考虑手术。

中美专家热点讨论4

彭剑波教授（广东省佛山市中医院）：患者有15年的乙肝病史，在手术切除后为什么没有做抗病毒的治疗？看到第二次复发后做了介入治疗，复发后进展不是很快，是否可以做射频消融？

Ghassan K Abou-Alfa教授: 肝炎的控制是比较重要的，肝炎对肿瘤进展或复发都有一定的促进作用，其实患者应该是要一直服用抗乙肝药物的。该患者远端转移全身系统复发的风险比较高，而这个肿瘤不是特别大，肝功能影响也不是很高，局部治疗意义不是很明显。

病例总结

克唑替尼对ICC患者术后NGS检测后提示MET扩增的辅助治疗疗效显著，中途停药后复发，再次用药后CR，PFS>28个月。目前出现克唑替尼耐药，肿瘤复发和转移，中美专家建议下一步治疗对患者病灶再次进行二代测序活检，判断造成耐药原因是否因出现其他突变，有无可用药的突变靶点，指导后续治疗。这个案例充分展示了NGS对ICC罕见突变靶点的指导获益，并对复发病灶的进一步诊断及精准治疗有重要参考价值。

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